茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题( 九 ) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

尽管全因和肝脏相关死亡率降低是理想的治疗硬终点，然而， NASH 进展为肝硬化的过程通常非常缓慢，其中15%~20%的患者需要数十年才进展为肝硬化，因此，如果以全因和肝脏相关死亡率降低作为主要研究终点，对大部分早期 NASH 患者可能需要随访至少长达 10~15 年才能看到新药的效应，这在新药研发和审批的实践中并不可行。如果新药临床定位于治疗NASH相关肝硬化，这类人群更易发生失代偿事件和死亡或肿瘤，这时以全因死亡率或肝脏相关死亡率作为研究终点的可操作性更好，但是，仍可能需要较长的时间。

替代终点

当理想的反映疾病进展的终点事件作为硬终点在实践中不可行时，在新药研发和审批中往往会选择其他的临床指标来反映药物治疗的临床获益，这些指标称之为“替代终点” 。通常，一种新药最终要获得药监部门审批通过，其确证性临床试验中主要研究终点采纳的替代终点需要证明与真正的临床终点事件（硬终点）有明确的关联。也即这些替代终点的改善可以反映患者与疾病发生机制、自然史相关的临床结局明确获益。对治疗NASH的新药而言，替代终点的改善可以反映患者进展为肝硬化、出现失代偿和进展为肝癌的风险显著降低，进而推断出新药降低全因死亡率和肝脏相关死亡率的临床获益。