茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题(11) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

方案设计中一个挑战性的实际问题在于如何去定义“NASH逆转或缓解” 。尽管， NASH的组织学定义仍存有争议，但普遍认为脂肪变、小叶炎症和气球样变是NASH的典型组织学特征。那么， “NASH逆转或缓解”是否意味着这三项重要的组织学特征均消失或均明显改善，这需要达成共识。因为不同的定义评价时新药的有效性会不同，例如， “NASH逆转”定义为这3项重要的组织学特征均完全消失与定义为NAS＜3分（因为根据NAS评分系统，＞5分可诊断NASH ，＜3分可排除NASH）。而且，评价时这3项重要的组织学特征是否需要赋予不同的权重，尽管炎症和气球样变被认为与疾病进展关联更大，但至今也未达成共识。同样， “NASH缓解”和“肝纤维化逆转或缓解”在方案中都需要明确的定义，而这些定义也同样需要达成共识，能反映临床结局的真正改善。

尽管并不能真正代表人类NASH的进程，但NAS评分系统由于可定量地评估药物对脂肪变、小叶炎症和气球样变的疗效，是目前NASH临床试验中最常用的评分系统，被用于多数NASH临床试验。但因未将肝纤维化纳入计分系统，而肝纤维化的发生和进展普遍被认为是肝脏病变进展或导致严重不良临床结局的依据。因此， NAS系统有其局限性。多数目前公布的临床试验主要研究终点是“NAS下降≥2分，且肝纤维化无恶化” ，这里需要探讨的问题是其真正的临床价值。迄今， “NAS下降≥2分”与疾病进展风险的关联并未阐明，也就是说，即使“NAS下降≥2分”也并不意味着这些患者进展为肝硬化、肝癌的终点事件风险降低。新近提出的SAF系统是否对评价新药的有效性更有价值，也需要在实践中去证明。