茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题(13) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

针对肝硬化的替代终点

在针对NASH相关肝硬化的临床试验中，一些替代终点被认为可预测肝硬化患者的死亡风险，如 Child Pugh Turcotte评分、终末期肝病模型评分和肝静脉压力梯度。但肝静脉压力梯度是有创的手段，在国内也未广泛开展，这制约了临床试验实施层面的开展。

方案设计中替代终点的选择

在临床研发早期的探索性临床试验（Ⅱa期）阶段，应根据不同的探索目的（Proof of Concept、剂量探索、疗程探索、最佳合适人群探索等）设定相应替代终点，主要研究终点可以考虑应用基于组织学的替代终点，也可以考虑基于无创诊断技术的替代终点。在此阶段，进行新药的充分探索为后续临床试验提供依据是主要目的，替代终点选择的不同决策各有其利弊。如选择以基于组织学的替代终点作为主要研究终点，其好处是可以为后续的确证性临床试验提供组织学有效性的直接证据，以利于做出正确的停止或继续研发决策，如在此阶段已显示出明显的疗效，这将会大大增加确证性试验的成功率，反之，应谨慎地评估是否继续研发的决策；其缺点是此阶段的研发周期较长、成本较高。如选择以基于无创诊断技术的替代终点作为主要研究终点，其好处是此阶段的研发周期较短、成本较低，如在此阶段显示无效，可以快速做出终止研发的决策；其缺点是即使此阶段显示有效，但由于无法提供新药在组织学有效性的直接证据，会大大增加确证性试验的失败风险。