茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题( 十 ) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

基于组织学的替代终点

肝组织学可以提供NASH患者脂肪变、肝脏炎症、肝纤维化的疾病进展信息，因此，可作为一个有价值的替代终点评估新药治疗的短期临床获益。

目前已知，疾病谱中的NASH增加了进展为肝硬化和肝癌的风险，因此，针对NASH靶向的新药，治疗后NASH出现逆转或缓解，且肝纤维化无恶化的证据，可以作为临床试验的一个替代终点。同样，有证据表明，已伴有进展期肝纤维化/早期肝硬化的NAFLD患者其全因和肝脏相关的死亡风险增加，因此，针对肝纤维化靶向的新药，治疗后出现肝纤维化逆转或缓解，且NASH无恶化的证据，也可以作为临床试验的一个替代终点。这些替代终点在目前多数的NASH临床试验中应用，尽管理论上推测可降低肝脏病变进展的风险，但迄今尚缺乏直接的证据说明NASH患者达到了上述替代终点，其进展为肝硬化、出现失代偿和进展为肝癌的风险确实降低了。这也就说明了，目前临床应用的这些替代终点与发病机制、自然史相关的真正临床终点事件（硬终点）间的关联尚未被阐明。