茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题( 七 ) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

目标研究人群的其他考虑

就肝脏病变而言，尽管达到诊断标准，但每一个NASH患者组织学的脂肪变、小叶炎症和气球样变严重程度都不尽相同；有的NASH患者无肝纤维化，而有的则已出现不同程度的肝纤维化，甚至肝硬化。就MS而言，有的NASH患者无肥胖和糖尿病等MS表现，而有的则可能伴随一种或多种MS组份；就心脑血管风险而言，有的NASH患者尚无这方面风险，而有的则已启动动脉硬化进程并伴随不同程度的心脑血管事件风险。因此，临床上肝脏和肝外病变不同严重程度组合，决定了NASH临床表型是非常复杂的。

那么，方案设计中是否所有组织学确诊的NASH患者都可纳入、是否纳入NASH同时伴随肝纤维化（什么程度的肝纤维化）患者、是否纳入NASH同时伴随肥胖和糖尿病等MS患者、是否应对伴随的MS有专门限定、是否纳入的进展期肝纤维化患者必须伴随NASH等，事实上，所有这些问题并没有统一的、简单的答案。一个NASH的新药，可能对所有的NASH表型都有效，也可能只是对某个NASH表型有效。一个有效的新药在不合适（无效）的人群中开展研究，得到的结果只能是阴性的结果，从而错误地判断此药无效。因此，针对方案设计中目标研究人群上述问题的考虑，其实是希望找到一个NASH新药的合适治疗人群，这对新药成功研发是非常重要的。在实践中，往往需要针对每一个新药进行独立评估，综合考虑新药的作用靶点、临床定位、临床前研究和前期临床研究的有效性和安全性方面信息等而决定，从而锁定纳入临床试验的真正合适的患者群体。