茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题( 八 ) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

疑似NASH患者是否应该纳入是个有争议的话题。疑似NASH是否一定会进展为真正的NASH ，进而进一步导致肝脏病变进展或导致严重不良临床结局的发生，目前并不清楚。同样，也不清楚疑似NASH患者和确诊NASH患者的自然转归是否一致。纳入一些貌似更“轻”的疑似NASH患者，对于新药研发是存在风险的，因为这些疑似患者可能并不会进展或进展速度极其缓慢，这样和安慰剂相比就可能无法评价出新药的疗效了，尤其是对于那些药效作用本身并不很强的新药。为避免这种影响，即使在一项临床试验中同时纳入了疑似和确诊NASH患者，应进行对应的分层统计分析来分别评估。

3.2 关于研究终点

硬终点

与其他可导致死亡的慢性疾病一样，最重要的临床结局是全因死亡率。因此，生存率的提高或全因死亡率的降低，是NASH临床试验的一个重要硬终点。肝脏相关死亡率是全因死亡率的一个组成部分，常与进展为肝硬化、出现失代偿的相关并发症（腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病和肝肾综合征等）和进展为肝癌密切相关。一旦患者出现了上述硬终点事件，通常意味着患者的死亡风险显著增加。因此，对于一个NASH治疗药物而言，只有被证明可以真正有效阻止疾病进展，治疗后肝硬化、出现失代偿的相关并发症和进展为肝癌的风险显著降低，进而降低了全因死亡率和肝脏相关死亡率，这样的药物才是真正有效的药物，因为，这反映了患者经过药物治疗后改变了NASH自然史，其获益是改善了最终的临床结局。