茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题(12) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

基于现状，即使一个新药在确证性的注册临床试验有限的疗程中达到了上述终点，而且其安全性良好，从目前美国食品药品监督管理局和欧盟等药监部门新药审批的态度，可以考虑有条件获得暂时的批准，以满足临床目前的需求，但其真正的获批需要更长期的证据说明新药确实改善了临床结局，进展为肝硬化、出现失代偿和进展为肝癌的终点事件确实降低，进而降低了全因和肝脏相关死亡率。因此，在没有学术界和药监部门公认的更好的替代终点前提下，了解目前NASH领域组织学替代终点局限性的现状，有助于更好地制订新药临床研发策略，在确证性注册临床试验方案设计时，应考虑更长的疗程，以便观察到新药的真正临床获益。

基于非创诊断技术的替代终点

近来研究表明，基于MRI的质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)可以较控制衰减参数更准确地判断肝脂肪含量。因此，基于MRI的技术被认为是一个较好的工具判断治疗前后肝脂肪变的情况。

此外，有大量研究致力于用无创的方法诊断或评估NASH和肝纤维化，并取得一定进展。这些生物标记或组合中的血清生物标志物包括生化、氧应激、炎症、凋亡和纤维化的诸多指标，如NAFLD肝纤维化评分、FIB-4 指数和BARD评分等预测模型，或反映炎症的血清细胞角蛋白18 ，或反映肝纤维化的FibroTest、ELF 或Pro-C3 等。一些基于影像学技术的方法也被报道具有较好的判断效果，如磁共振弹性成像、瞬时弹性成像等用于肝纤维化的判断。但目前所有用于诊断或评估NASH和肝纤维化的无创技术均无法代替金标准组织学，也未发现与NASH发病机制相关的特异性诊断生物标志物。因此，这些替代终点无法用于确证性临床试验中来判断新药的疗效。