茅益民：非酒精性脂肪性肝炎新药探索性和确证性临床试验方案设计中需重点关注的问题(15) 茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院

此外，现有证据表明， NASH在其肝脏疾病进展的自然史中，往往与糖尿病、肥胖等MS并存，并且与心脑血管事件风险和肿瘤发生的风险相关。因此，针对NASH的治疗不能以增加肝外并发症风险为代价，为此，需要在确证性临床试验中设定相应安全性指标来专门评估对心脑血管事件风险、糖尿病等代谢风险的影响。由于肿瘤的发生通常需要较长时间，在疗程有限的确证性临床试验阶段很难进行评估，上市后的Ⅳ期临床试验中进行评估是一个可行的方法。

尽管具有挑战， NASH治疗药物的肝脏毒性评估仍然重要。因为，一个治疗肝脏疾病的新药，如其本身可能会导致潜在严重的肝毒性，是不会被接受的。为此，方案设计中应该设定相应观察指标，同时建立临床试验中NASH背景患者的药物性肝损伤的可行性诊断标准，只有这样，新药的肝毒性才能被客观地评估。

关于混杂因素的考虑

NASH临床试验中的混杂因素是非常复杂的，至少包括：NASH患者的饮酒行为有无；伴随的MS组分及其针对MS的复杂的合并药物治疗；其他肝外并发症情况及干预；生活方式干预与否；生活方式干预的执行等。所有这些因素都可能对研究结果产生影响，如何尽可能控制这些混杂因素，应在方案设计和实施中予以重点关注。此外，如何提高NASH患者的依从性也是重要的课题，这在临床实践中是令人担忧的问题。