述评｜胆汁淤积性肝病的诊治现状及研究方向(11) 于乐成1,陈成伟21解放军东部战区总医院

由于很多CSLD患者对UDCA等常用药物的疗效欠佳或无效，因此医药界不断探索新的CSLD治疗药物，特别是从参与胆汁酸稳态调节机制的受体或信号分子中寻找新的治疗靶点。比较有前景的新药如下。

（1）FXR激动剂：典型代表是奥贝胆酸（OCA）。 OCA能通过活化FXR激活一系列信号网络，从而抑制胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）的合成，下调胆汁酸的合成，还可增加胆汁酸的清除和减少其再吸收。临床研究显示， OCA可显著改善PBC和PSC患者的血清ALP和GGT等生化指标。但OCA的安全性也值得重视，例如可引起瘙痒并因之需要停药。此外， 2018年美国肝病学会年会报告，自2016年批准OCA用于治疗PBC以来，美国食品药品监督管理局收到报告，在应用OCA治疗的患者中有19例死亡、11例严重肝损伤，这些患者多有OCA超常规剂量应用史。此外， OCA对脂质代谢也有一定的影响。

（2）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：PPAR活化后可通过刺激MRP3而促进胆汁酸排泄，也能调节CYP3A4的转录以对胆汁酸进行解毒。苯扎贝特等贝特类药物是常用的PPARα激动剂，有证据显示其与UDCA联用能更好地改善一部分PBC患者的生化应答。 Seladelpar（MBX-8025）是一种选择性PPARδ激动剂。 Jones等研究显示， Seladelpar对于UDCA治疗无应答的患者有一定疗效，但剂量过大时可引起氨基转移酶水平升高。