述评｜胆汁淤积性肝病的诊治现状及研究方向( 四 ) 于乐成1,陈成伟21解放军东部战区总医院

慢性胆汁淤积可导致胆汁性肝纤维化甚至胆汁性肝硬化。相对于非胆汁淤积性肝病而言，胆汁淤积性肝纤维化和肝硬化的进程较快，且多伴有胆管异常增殖和胆管周围纤维化等病理形态学特点。例如PBC和PSC以持续性胆汁淤积和慢性炎性胆管损伤为特点，导致汇管区胆管周围纤维化，并逐步扩展至肝实质。

阐明胆汁淤积引起肝纤维化的机制，有助于更好地治疗CSLD 。除了相关病因所致的原发性胆管和肝组织炎症的刺激外， CSLD肝纤维化的发生机制主要有3个突出环节，即疏水性胆汁酸等有害物质的毒性作用、胆管异常增殖反应的发生和肌成纤维细胞（myofibroblast ， MFB）的活化及增殖。首先，疏水性胆汁酸等毒性物质的蓄积是引起肝纤维化的关键始动因素之一，并贯穿整个病程。疏水性胆汁酸的蓄积可通过多种机制（图1）引起胆管上皮细胞和肝细胞损伤，诱发汇管区乃至肝实质的炎症反应，进而诱导肝纤维化。其次，胆管反应既是继发于胆汁酸等毒性物质的刺激，也是MFB活化和增殖的助推因素。胆汁淤积可诱发4种类型的胆管反应，其范围可由汇管区扩展至门静脉周围和肝实质。临床上最为常见的是Ⅱ型胆管反应，表现为汇管区不典型、不规则和缺乏胆汁排泄功能的胆管异常增殖反应。胆管反应细胞具有神经内分泌表型，能够表达多种细胞因子、化学因子及相关受体，从而刺激和增强MFB的成纤维活性。再者， MFB的活化、增殖及分泌大量胶原纤维等细胞外基质是胆汁性肝纤维化发生机制的中心环节。 MFB的前体细胞具有多源性，包括肝星状细胞等。 MFB的活性受到转化生长因子β、血小板源性生长因子以及表皮生长因子等组成的细胞因子网络的复杂调控。