新药从研发到上市流程解析( 二 )

这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：
1. 分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。
2. 不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等）。
所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。
分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定），理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。
所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。
1.0 期
目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。
从目的角度， 0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的设计，在某些方面类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。
2.I 期
通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging），药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20 ，或者20左右）。尤其是PD ，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。
交叉研究中，每个患者都是其自己的对照（在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色），而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入 20 例患者，平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果。
但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的（有，但远少于平行对照）。
3.II 期
II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的 RCT 等，终点一般选择 surrogate ，而不是 clinical outcome 。如果分 IIa 和 IIb ，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT 。