多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 八 )

此外，肿瘤微环境中的免疫抑制因子对 CAR-T 细胞缺乏耐久性的贡献也值得注意。最近报道了一种新的全人类 BCMA-CAR ，它具有针对免疫抑制性 TGF-β 的显性负域，表现出强大的增殖和持久性，并且在功能上不受富含 TGF-β 的敌对微环境的影响[79] 。
另一种制造优化也已尝试放大 CAR T 细胞在骨髓瘤中的效力，是 T 细胞组成。在转导前和扩增阶段使用的更高 CD4:CD8 T 细胞比率与更大的体内 BCMA 靶向 CAR T 细胞扩增和反应相关[74] ，证实了淋巴瘤中 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法的报告和ALL[80,81] 。 JCARH125 以指定的 CD4:CD8 比率为 1:1 注入RRMM 患者 (EVOLVE) 。最新的临床数据报告了这些产品在所有剂量水平的强劲扩张，患者的 ORR (82%) 与复合 T 细胞密切相关[82] 。
基因传递方法是MM CAR T生产中的另一个变量，最常规地选择病毒转导。鉴于该系统存在随机插入突变的风险，并且通常与费力且昂贵的制造程序相关，因此已经引入了其他将 CAR 引入 T 细胞的非病毒方法。 Poseida Therapeutics 利用搭载转座子技术 (P-BCMA-101) 开发了第一种用于骨髓瘤的非病毒 CAR T 细胞产品。与病毒传递的那些相比，这种 mRNA 电穿孔方法显示出 >95% 的效率和更稳定和更高的 CAR 表达，加上具有记忆干细胞表型的 T 细胞扩增的延长活性[74,83,84] 。此外，另一个非病毒系统，睡美人，用于将 SLAMF7-CAR 引入效应细胞，并显示出良好的整合[60] 。
另一个 CAR T 制造考虑因素是 moAb 的来源。淋巴瘤中其他成功的 CD19 靶向 CAR T 细胞的治疗局限性之一是由于宿主免疫抗鼠 CAR 反应导致 T 细胞自相残杀[80] 。因此，将免疫原性较低的人源化 ScFV 整合到 T 细胞中是一种务实的方法。实际上，由MSKCC开发的完全人源化的靶向BCMA的CAR T细胞（FCARH143和JCARH125）表现出快速扩增，根除大量肿瘤负担和更持久的患者反应[66,78] 。一种新颖的，完全人类的，仅重链的抗BCMA结合域（FHVH33）而非完整的ScFV ，其设计旨在避免宿主免疫细胞的识别，可诱导深度和持久性反应，且毒性可控[53] 。
六、观点
寻找新的可靶向骨髓瘤抗原至关重要；然而，迄今为止经过审议的那些似乎无法发挥 BCMA 的潜力。作为单一药剂，非 BCMA CAR T 细胞缺乏有意义的结果。对这些 CARS 的改进，例如使它们具有双特异性，通常需要 BCMA 作为伴随的靶向抗原。随着 bb2121 即将获得 FDA 的批准，阐明潜在耐药机制和规避方法的研究必不可少。
合成生物学对于设计更有效的靶向 BCMA 的 CAR T 细胞至关重要，然而，维持肿瘤相关 BCMA 表达和防止抗原丢失，是它们发挥效力所必需的。在这种情况下，已经探索了药理学手段。 γ-分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗能够增加肿瘤表面的 BCMA 密度，同时降低 sBCMA 浓度并提高 CAR T 细胞抗肿瘤活性[85,86] 。目前正在 I 期试验 (NCT03502577) 中研究口服 GSI 和 CAR T 细胞。在 10名可评估的患者中，分别有 30% 和 50% 达到了 sCR/CR 和 VGPR[85,87] 。