Nature投稿历时5年 | 大脑中的“治安官”( 二 )

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图1. 两个MIR基序对于MAPT-AS1介导的tau翻译抑制示意图
上述实验均在细胞水平上完成，作者接下来想知道MAPT翻译抑制的体内效应。先前已经报道包含人MAPT基因的htau转基因小鼠模型可以显示出年龄依赖性的tau病理学和迟发性行为障碍，于是，作者将MAPT-AS1-FL、MAPT-AS1-ΔMIR、MAPT-AS1-miniNAT（完全具备抑制tau翻译的能力）、eGFP的腺相关病毒单侧注射到小鼠海马体中，与对照相比，注射表达MAPT-AS1-FL或MAPT-AS1-miniNAT的腺病毒的小鼠大脑显示出总体及磷酸化的tau水平显著降低。结合先前数据库提供的信息，作者认为MAPT-AS1水平的降低和H1单倍型的存在可以共同促进tau-IRES的高活性，并通过破坏tau蛋白稳定来增加帕金森病的风险。

除了MAPT-AS1对tau的翻译调控之外，是否还有类似的反义转录物也能发挥类似的调控作用呢？基于与MAPT-AS1相似的拓扑结构，作者选择了PLCG1-AS（PLCG1是一种在阿尔兹海默症中失调的基因）来进行验证，它包含了一个9-mer 基序的反向MIRb ，互补于PLCG1的5'UTR以及18S rRNA ，同样可以竞争核糖体募集达到翻译抑制的作用。

所以说MIR-NATs在大脑中对神经退行性变相关基因的翻译调控并非个例，为了了解MIR-NATs与疾病之间更广泛的关系，作者对来自阿尔茨海默病患者死后大脑的三个大型数据集进行了转录组学meta分析。有趣的是，与健康对照组相比，在AD患者中鉴定出446对差异表达的MIR-NATS-AS 。其中超过40%的基因与编码高度IDPs的基因配对，且显著富集于神经退行性疾病（NDD）相关的基因，提示MIR-NATs在许多IDPs的转录后调控和神经元蛋白质稳定中，尤其是在NDD相关基因中的作用具有广泛的潜力。

总的来说，在神经系统中， IDPs具备亚稳、易聚集、剂量敏感等特点，且通常与神经退行性变相关，为了避免多余IDPs的长期存在和聚集，它们的表达在多个水平上受到严格调控，包括microRNA结合位点的富集等【7】。这一研究显示MIR-NATs是又一个调控级，有助于严格控制IDPs的翻译，并可能作为潜在的治疗靶点来控制神经退行性变进程。

值得一提的是，官网信息显示该工作从投稿到发表历时5年，比较罕见。

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参考文献