「RCC文献月评-9」专家领读肾癌领域最新文献及研究进展( 二 ) “肾癌文献月评项目”秉承传递最新医学

表1.患者基线特征
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表2.培唑帕尼相关不良事件
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肾癌分子亚型决定免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的治疗效果
摘要：通过多组学综合评估823份晚期肾细胞癌(RCC)患者肿瘤样本，确定了与抗血管生成药物单药治疗或联合免疫检查点抑制剂治疗临床结果相关的分子亚型。无偏倚的转录组学分析揭示了7种具有不同血管生成、免疫、细胞周期、代谢和基质程序的分子亚型，舒尼替尼和阿特珠单抗+贝伐珠单抗对高血管生成亚型有效，阿特珠单抗+贝伐珠单抗可改善富含效应T细胞和/或细胞周期转录的肿瘤亚型结局。 PBRM1和KDM5C基因的体细胞突变与富血供和AMPK/脂肪酸氧化基因的表达有关，而CDKN2A/B和TP53变异与细胞周期和合成代谢增加有关。肉瘤样癌具有较低的PBRM1突变率和血管生成标记物、高频CDKN2A/B变异以及PD-L1表达增加的特点。这些发现可以解释相比单独使用抗血管生成药物，肉瘤样癌更能从免疫检查点抑制剂中获益的原因；可用于对患者进行分子分层；可在肾癌和其他适应症中开发个体化治疗方案。
专家点评
晚期转移性肾细胞癌的系统化治疗已经从单一靶向治疗迁变为了靶向治疗、双免疫治疗或者以免疫检查点抑制剂为基础的免疫靶向联合治疗时代。针对不同患者实施个体化的精准打击应该是在目前百花齐放的治疗大背景下亟待解决的临床治疗关键问题。针对肾细胞癌的高度异质性，一直有研究者试图从不同维度对肾细胞癌进行临床、病理、基因或分子分型，并希望通过分型指导临床治疗转化。这项研究系Motzer RJ教授利用IMMOTION151研究中的832名患者标本，分析报告了接受atezolizumab + 贝伐单抗或舒尼替尼治疗的患者多维度多组学基因改变。利用DNA和RNA层面的差异特征，将肾细胞癌患者分成了7种类型，分析了不同类型患者对靶向或免疫联合靶向治疗的疗效差异，并依据不同分型的肾细胞癌的组学特征预测了针对不同类型患者更可能有效的治疗策略。这项探索性研究，对于临床医生更深入全面地认识肾细胞癌的进化差异，奠定了更扎实的生物学依据。但最终要实现治疗的精准化和个体化，尚需要在肿瘤时间和空间进化研究中继续取得进一步突破。
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图1.摘要示意图
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图2.转录分层鉴定具有不同生物学特征的晚期肾细胞癌亚型
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图3.转录组与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗晚期RCC的临床疗效的相关性。
(A) 条形图，按纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC ，左图)或国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC ，右图)的临床风险分层显示非负矩阵分解(NMF)聚集性分布。（簇1）血管源性/基质性，（簇2）血管源性；（簇3）补体/U-氧化；（簇4）T效应/增殖集群；（簇5）增殖集群；（簇6）基质/增殖集群；（簇7）snoRNA簇；
(B) 使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗的NMF分层患者的PFS Kaplan-Meier曲线。
(C) 条形图表示按治疗组分类的客观缓解率。 NE ，不可评估；PD ，疾病进展；SD ，疾病稳定；PR ，部分缓解；CR ，完全缓解；N.S. ，无统计学意义(P>0.05)；A/B ，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；SUN ，舒尼替尼。
(D) 森林图描绘阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比舒尼替尼治疗肿瘤患者的PFS风险比。 mPFS ，中位PFS 。